Study could help understand mechanisms of drug molecules to mitigate COVID-19 infection


ในขณะที่ชุมชนวิทยาศาสตร์ยังคงค้นคว้าเกี่ยวกับโคโรนาไวรัสสายพันธุ์ใหม่ผู้เชี่ยวชาญกำลังพัฒนายาใหม่ ๆ และนำยาที่มีอยู่กลับมาใช้ใหม่โดยหวังว่าจะระบุผู้สมัครที่มีแนวโน้มในการรักษา อาการของ COVID-19.

นักวิทยาศาสตร์สามารถวิเคราะห์พลวัตของโมเลกุลของโมเลกุลยาเพื่อทำความเข้าใจปฏิสัมพันธ์กับโปรตีนเป้าหมายในเซลล์มนุษย์และศักยภาพในการรักษาโรคบางชนิดได้ดีขึ้น การศึกษาจำนวนมากตรวจสอบโมเลกุลของยาในรูปแบบผงแห้ง แต่ไม่ค่อยมีใครรู้ว่าโมเลกุลดังกล่าวมีพฤติกรรมอย่างไรในสภาพแวดล้อมที่มีน้ำชุ่มชื้นซึ่งเป็นลักษณะของเซลล์มนุษย์

ทีมนักวิจัยจากห้องปฏิบัติการแห่งชาติโอ๊คริดจ์แห่งชาติ (ORNL) ใช้การทดลองนิวตรอนและการจำลองด้วยคอมพิวเตอร์โดยใช้การทดลองของนิวตรอนและคอมพิวเตอร์ได้เจาะลึกถึงพฤติกรรมของยาเหล่านี้ในระดับโมเลกุลเมื่อสัมผัสกับน้ำ นักวิทยาศาสตร์ทำการวิจัยนี้โดยใช้เครื่องมือกระจายนิวตรอนที่ ORNL Spallation Neutron Source (SNS)

พวกเขาพบว่าบางส่วนของโมเลกุลสามารถเคลื่อนที่ได้ง่ายขึ้นเมื่อถูกไฮเดรด ปัจจัยนี้อาจส่งผลต่อประสิทธิภาพของยาในรูปทรงที่เกี่ยวข้องกับการทำงานทางชีวภาพที่แตกต่างกันเช่นการจับกับโปรตีนเป้าหมายและการยับยั้งการทำงานของไวรัส

ผลของโครงการนี้เผยแพร่แล้วใน เอซีเอสโอเมก้า และ วารสารจดหมายเคมีกายภาพสามารถช่วยให้ผู้เชี่ยวชาญเข้าใจกลไกที่โมเลกุลของยามีศักยภาพในการบรรเทาผลกระทบของการติดเชื้อไวรัส

“ ร่างกายมนุษย์มีน้ำประมาณ 60 เปอร์เซ็นต์ เมื่อยาอยู่ในร่างกายของเราและมีปฏิสัมพันธ์กับโมเลกุลของน้ำสารเหล่านี้จะไม่เคลื่อนที่เหมือนกับเมื่ออยู่ในสถานะผลึก” Matthew Stone นักวิทยาศาสตร์ด้านเครื่องมือของ ORNL ที่เกี่ยวข้องกับการศึกษากล่าว “ การมีความเข้าใจพื้นฐานเกี่ยวกับวิธีที่ยาอาจออกฤทธิ์ในร่างกายมนุษย์สามารถช่วยให้นักวิทยาศาสตร์ระบุได้ว่าโมเลกุลใดมีประสิทธิภาพในการต่อต้านไวรัส”

การศึกษาวิเคราะห์โมเลกุลสามตัว ได้แก่ remdesivir ซึ่งเป็นยาต้านไวรัสที่พัฒนาขึ้นเพื่อรักษา โรคไวรัสอีโบลา; dexamethasone ซึ่งเป็นสเตียรอยด์ที่ใช้กันทั่วไปในการแพ้ภูมิตัวเองและสภาวะการอักเสบ และไฮดรอกซีคลอโรควินซึ่งเป็นยาภูมิคุ้มกันที่สร้างขึ้นเพื่อป้องกันและรักษาโรคมาลาเรีย

งานในช่วงแรกของทีมมุ่งเน้นไปที่ไฮดรอกซีคลอโรควินเมื่อถูกตรวจสอบว่าเป็นการรักษา COVID-19 แต่เมื่อมีการระบุผู้สมัครใหม่โดยชุมชนทางการแพทย์โครงการจึงเปลี่ยนไปศึกษา remdesivir และ dexamethasone

ทีมงานได้ตรวจสอบกลุ่มเมธิลของโมเลกุลของยาโดยเฉพาะซึ่งเป็นหมู่ฟังก์ชันที่ประกอบด้วยอะตอมของคาร์บอนกลางหนึ่งอะตอมและอะตอมไฮโดรเจนที่แตกแขนงสามอะตอม กลุ่มเมธิลมักรวมอยู่ในโมเลกุลของยาเนื่องจากสามารถปรับปรุงความแรงของยาได้อย่างมีนัยสำคัญซึ่งเป็นปรากฏการณ์ที่เรียกว่าผลเมธิลมหัศจรรย์

นักวิทยาศาสตร์บางคนเชื่อว่าการปรับปรุงนี้เกิดขึ้นเนื่องจากกลุ่มเมธิลสามารถส่งผลต่อการที่ยาจับกับโปรตีนเป้าหมายละลายในของเหลวและถูกย่อยสลายโดยเอนไซม์

การใช้เครื่องสเปกโตรมิเตอร์ BASIS, VISION, SEQUOIA และ CNCS ที่ SNS นักวิจัยได้วัดการเปลี่ยนแปลงของกลุ่มเมธิลภายในตัวอย่างยาที่แห้งและมีความชุ่มชื้นต่างๆ เครื่องมือแต่ละชิ้นให้มุมมองที่เป็นเอกลักษณ์ว่าโมเลกุลสั่นสะเทือนหรือเปลี่ยนรูปร่างอย่างไรและการเคลื่อนไหวเหล่านี้ต้องใช้พลังงานเท่าใด การรวมชุดข้อมูลที่แตกต่างกันเหล่านี้ทำให้ทีมสามารถสร้างภาพรวมของการทำงานของโมเลกุลของยาเหล่านี้ได้

“ การใช้สเปกโทรสโกปีเราสามารถตรวจสอบว่าอะตอมเคลื่อนที่ในวัสดุอย่างไร ด้วยเทคนิคนี้เรากำลังพยายามช่วยสร้างห้องสมุดว่าโมเลกุลของยาเหล่านี้ทำงานอย่างไรในระดับอะตอม” นักวิทยาศาสตร์ด้านเครื่องมือ ORNL และ Timmy Ramirez-Cuesta ผู้เขียนร่วมกล่าว

เรื่องที่เกี่ยวข้อง

นิวตรอนเหมาะอย่างยิ่งสำหรับงานวิจัยนี้เนื่องจากมีปฏิกิริยาอย่างรุนแรงกับธาตุแสงเช่นไฮโดรเจนซึ่งมีอยู่มากในโมเลกุลของยาและระดับพลังงานของพวกมันอาจใกล้เคียงกับพลังงานของอะตอมที่กำลังเคลื่อนที่ ความคล้ายคลึงกันช่วยให้นิวตรอนตรวจจับพลังงานที่เกี่ยวข้องกับการสั่นสะเทือนและการหมุนของอะตอมที่ละเอียดอ่อนด้วยความแม่นยำระดับสูง “ SNS มีประโยชน์อย่างยิ่งเนื่องจากเครื่องมือของสถานที่นั้นมีความเชี่ยวชาญเฉพาะด้านที่ครอบคลุมช่วงพลังงานที่แตกต่างกัน” สโตนกล่าว

จากนั้นนักวิจัยได้ใช้การสร้างแบบจำลองคอมพิวเตอร์เพื่อเชื่อมโยงการเคลื่อนไหวของโมเลกุลบางอย่างกับจุดสูงสุดของพลังงานที่เฉพาะเจาะจงในข้อมูลของพวกเขาเช่นการระบุเครื่องดนตรีที่แตกต่างกันเมื่อฟังเพลง

“ เมื่อคุณวัดระดับพลังงานของการเคลื่อนที่ของโมเลกุลในตอนแรกคุณไม่รู้แน่ชัดว่าการเคลื่อนไหวใดที่ทำให้เกิดจุดสูงสุดของพลังงาน อย่างไรก็ตามเราสามารถจำลองการเคลื่อนที่ของโมเลกุลในแบบจำลองและคำนวณพลังงานที่จำเป็นสำหรับการเคลื่อนไหวบางอย่างที่จะเกิดขึ้นได้” Yongqiang Cheng นักวิทยาศาสตร์ด้านเครื่องมือ ORNL ที่เกี่ยวข้องกับการวิจัยนี้กล่าว “ การจัดตำแหน่งยอดพลังงานจำลองให้ตรงกับจุดสูงสุดของพลังงานที่วัดได้คุณจะเข้าใจได้ดีขึ้นว่าโมเลกุลเคลื่อนที่อย่างไร”

ผลการวิจัยพบว่าการให้ยาสัมผัสกับน้ำทำให้โมเลกุลไม่เป็นระเบียบมากขึ้นคล้ายกับการที่ก้อนน้ำตาลเริ่มละลายเมื่อเปียก นักวิจัยพบว่าเมื่อโมเลกุลของยามีความผิดปกติมากขึ้นอันเป็นผลมาจากการให้น้ำกลุ่มเมธิลจะต้องใช้พลังงานน้อยลงมากในการหมุน

“ การแนะนำตัวอย่างยาให้กับน้ำมักทำให้วัสดุไม่เป็นระเบียบมากขึ้นในการศึกษาของเราและในสภาวะที่ไม่เป็นระเบียบนี้กลุ่มเมธิลสามารถเคลื่อนย้ายระหว่างการกำหนดค่าได้ง่ายขึ้น” Alexander Kolesnikov นักวิทยาศาสตร์ด้านเครื่องมือของ ORNL กล่าวและผู้ร่วมวิจัยกล่าว

ผลการวิจัยชี้ให้เห็นว่าการวิเคราะห์ผู้สมัครยาในสภาวะที่ไม่เป็นระเบียบที่เกิดจากการให้ความชุ่มชื้นสามารถให้ข้อมูลเชิงลึกเกี่ยวกับพลวัตของโมเลกุลยาในร่างกายมนุษย์ได้มากขึ้น

“ นักวิทยาศาสตร์หลายคนศึกษาโครงสร้างผลึกของยาต่าง ๆ เพื่อทำความเข้าใจว่ามันทำงานอย่างไร แต่ในความเป็นจริงแล้วโมเลกุลเหล่านี้สามารถทำงานได้ค่อนข้างแตกต่างกัน” ยูจีนมามอนตอฟนักวิทยาศาสตร์ด้านเครื่องมือของ ORNL และผู้เขียนรายงานที่เกี่ยวข้องกล่าว

แน่นอนว่ากลุ่มเมธิลเป็นเพียงส่วนหนึ่งของโมเลกุลยาเหล่านี้และจำเป็นต้องมีการวิจัยเพิ่มเติมเพื่อทำความเข้าใจว่ายาเหล่านี้อาจออกฤทธิ์ในเซลล์ของมนุษย์ได้อย่างไร นอกจากนี้เพื่อให้ได้ข้อมูลเชิงลึกเพิ่มเติมเกี่ยวกับความสามารถของยาเหล่านี้นักวิทยาศาสตร์ยังจำเป็นต้องศึกษาว่าการเคลื่อนไหวของโมเลกุลเปลี่ยนแปลงไปอย่างไรเมื่อมีปฏิสัมพันธ์กับโปรตีนเป้าหมาย

ขั้นตอนต่อไปของทีมวิจัย ได้แก่ การตรวจสอบผู้เข้ารับการบำบัดอื่น ๆ ที่แสดงให้เห็นว่ามีศักยภาพในการรักษา COVID-19

นี่เป็นโครงการที่มีการพัฒนาอย่างต่อเนื่อง แต่เป้าหมายที่ครอบคลุมของเราคือการใช้ความเชี่ยวชาญด้านสเปกโตรสโกปีที่แข็งแกร่งของ ORNL เพื่อช่วยให้นักวิทยาศาสตร์เรียนรู้เพิ่มเติมเกี่ยวกับโมเลกุลของยาเหล่านี้และเข้าใกล้การค้นหาวิธีแก้ปัญหาที่มีประสิทธิภาพในการรักษาโรคนี้อีกขั้นหนึ่ง”

Yongqiang Cheng นักวิทยาศาสตร์เครื่องมือ ORNL ห้องปฏิบัติการแห่งชาติ Oak Ridge

อ้างอิงวารสาร:

มามอนตอฟ, อี, และคณะ. (2020) ความผิดปกติที่เกิดจากไฮเดรชั่นช่วยลดอุปสรรคด้านพลังงานสำหรับการหมุนเวียนของเมธิลในโมเลกุลของยา วารสารจดหมายเคมีกายภาพ. doi.org/10.1021/acs.jpclett.0c02642.

ที่มา: | ข่าวการแพทย์


Leave a Comment

Your email address will not be published. Required fields are marked *